La chiesa di San Francesco, nota come santuario di San Nicola Greco, fu eretta nel 1276 dai francescani al posto della chiesetta di San Siro.
La chiesa duecentesca ha l’impianto tipico dell’edilizia francescana abruzzese.Migliorie, adattamenti e piccole modifiche sono realizzate già tra Quattrocento e Cinquecento.
La decorazione dell’interno è opera settecentesca di maestranze lombarde. Fulcro decorativo sono gli altari dalle ricche mostre in stucco. Tra le tele che decorano le pareti chiuse da cornici in stucco la Madonna con Bambino, S. Giuseppe, un Evangelista e l’Annunciazione riferibile alla fine del Cinquecento. Il pulpito, i confessionali ed il coro in legno scolpito sono databili al Settecento. L’unico elemento ancora di epoca medievale presente all’interno della chiesa è l’altare maggiore, costituito da un sarcofago del Trecento in marmo rosso commissionato da Napoleone Orsini, pronipote di papa Niccolò III; al suo interno conserva l’urna-reliquiario di S. Nicola Greco.
Le sacre reliquie di San Nicola Greco portate, ogni 25 anni, solennemente in processione per le vie della città.
San Nicola Greco, monaco basiliano originario della Calabria, morì nei pressi di Casoli (CH), presumibilmente, il 13 Gennaio del 1012. Il suo corpo fu portato a Guardiagrele nella metà del XIV secolo per volontà di Napoleone I Orsini, signore di Guardiagrele per valorizzare la città. Da allora, è venerato come compatrono della città e la sua figura è parte integrante dell’identità stessa di Guardiagrele.
Oggi il convento è sede del Municipio ed ospita il Museo del costume e delle tradizioni guardiesi ed una interessante sezione del Museo Archeologico dedicata ad alcuni dei recenti ritrovamenti della necropoli protostorica di Comino.
